Три копии хорошо, а две хуже

Три копии хорошо, а две хуже

В стране и миреВ стране
Больные синдромом Дауна очень редко болеют раком груди и кишечника. Это наблюдение позволило выявить ген, каждая лишняя копия которого вдвое уменьшает заболеваемость раком. Удивительно, но раньше этот ген считался одной из причин появления опухолей.
Описанный больше ста лет назад синдром Дауна помог ученым найти гены, отвечающие за невосприимчивость к определенным типам рака. Удивительно, но похоже, что от рака больных защищает ген, который прежде считали одной из причин его возникновения. По словам исследователей, их работа заставляет переосмыслить понятие онкогена: для развития рака важно не только наличие того или иного гена, но и «доза», в которой они присутствуют.

Врожденное нарушение развития, известное нам, как синдром Дауна, впервые было описано Джоном Дауном в 1866 году; тогда из-за особенностей внешнего вида больных оно было названо «монголизмом». Как сейчас известно, в основе заболевания – нерасхождение 21-й пары хромосом в процессе образования половых клеток. «Дефектная» гамета несет не одну, а две таких хромосомы, и зигота, образующаяся при слиянии со второй гаметой, обладает уже тремя 21-ми хромосомами.

Специалисты считают главным фактором риска для синдрома Дауна возраст матери: нерасхождение пары хромосом чаще всего наблюдается именно при образовании яйцеклетки, хотя иногда образуются и «дихромосомные» сперматозоиды. Средняя частота рождения детей с синдромом составляет 1 на 700-1100 в разных популяциях, причем среди мальчиков и девочек расстройство встречается с одинаковой частотой.

Врачи, занимавшиеся ведением пациентов с этой врожденной аномалией, уже более полувека назад заметили, что у таких больных практически не возникает рак груди, а также толстой и прямой кишок.

Закономерным стало предположение, что причина тому – дополнительная копия генов, располагающихся в 21-й хромосоме. Исследователи из Медицинской школы Университета имени Джона Хопкинса и Университета американского штата Огайо под руководством Томаса Сьюзана не только доказали это, но и установили ген, запускающий процесс.

Для выявления действия различных факторов на частоту возникновения рака традиционно используются чистые линии мышей – понятно, что экспериментировать с раком на людях нельзя. Их ДНК изменена таким образом, что частота спонтанного возникновения опухолей у таких мышек высока и стабильна. Взяв, например, десять мышей, мы у семи гарантированно увидим опухоли, развивающиеся в определенном возрасте. Поскольку причины опухолей существенно различаются, такие линии уже выведены для многих типов рака, в основе которых лежат генетические изменения.

В работе, опубликованной в последнем номере Nature, американские генетики взяли линию Apcmin, у которой с высокой частотой развиваются опухоли, соответствующие раку кишечника у человека.

Можно получить и мышей с аналогом синдрома Дауна. Эта линия называется Ts65Dn и традиционно используется для моделирования заболевания. У таких мышек не три копии нужной хромосомы, а только две, однако 108 генов – примерно половина генов, участвующих в развитии синдрома Дауна у человека, – у них присутствуют в трёх, а не двух экземплярах.

За счет многократного скрещивания «раковых» мышей с мышами линии Ts65Dn ученые получили мышей с одной, двумя и тремя копиями указанных 108 генов. Затем удалось сократить список «подозреваемых в соучастии» в устойчивости к раку до 33 генов.

Частота опухолей в группе с одной копией вдвое превышала таковую в группе с нормальным генотипом. У мышей же, обладающих тремя копиями, частота возникновения опухолей понизилась на 24–48%, в зависимости от срока и выбираемой для скрещивания линии.

Как и у человека, опухоли у мышей с моделью синдрома Дауна позже появлялись, были меньше в размерах и медленнее прогрессировали.

Среди этих 33 генов главным кандидатом на роль защитника от рака стал ген Ets2, описанный раньше и считавшийся до сегодняшнего дня протоонкогеном, т. е. способным при определенных условиях превращаться в онкоген, запускающий опухолевую трансформацию. Продолжив свои исследования, ученые получили мышей с одной, двумя и тремя активными копиями гена.

Частота возникновения опухолей оказалась схожей с группами, где варьировалось содержание всех 33 генов. Даже в случае с тремя копиями 32 генов и двумя или одной Ets2, определяющим в развитии опухолей было именно содержание Ets2 и кодируемого им белка.

Впрочем, к генам-спасителям Ets2 также отнести нельзя – достоверно известно, что он участвует в развитии нескольких типов рака.

Кроме того, поскольку механизм устойчивости к опухолям, зависящей от концентрации регуляторного белка Ets2, еще предстоит установить, то методов лечения, основанных на этом механизме, в ближайшее время ждать не стоит. В любом случае занимательно, что в данном случае в основе фундаментального открытия оказалась наблюдательность врачей, а не рутинный перебор тысяч и тысяч генов. По крайней мере, она помогла ограничить их список одной, утроенной хромосомой.
Вступайте в нашу группу Новости Кемеровской области в социальной сети Одноклассники, чтобы быть в курсе самых важных новостей.

всего: 1406 / сегодня: 1

Комментарии /0

Смайлы

После 22:00 комментарии принимаются только от зарегистрированных пользователей ИРП "Хутор".

Авторизация через Хутор:



В стране и мире